大革命失败后，毛泽东到湖南准备秋收起义，把她和3个幼子送回到板仓。她积极与板仓一带的地下党员取得联系，组织地下党员、农会骨干建立地方武装，惩治恶霸，救济贫民。由于毛泽东领导了红军的井冈山斗争，湖南军阀千方百计迫害他的家人。1930年10月下旬，她和儿子毛岸英被敌人密探发觉而遭逮捕。押到长沙后，敌人妄图强迫她交出地下党组织的名单和毛泽东的具体地址，对她严刑拷打，百般利诱，她大义凛然，坚强不屈，表现出共产党人的革命气节。党组织和其父亲的生前友好曾多方设法营救。敌人以她系毛泽东之妻，案情重大，又始终不吐实情为“罪名”，悍然将她判处死刑。1930年11月14日，她被国民党反动派杀害于长沙浏阳门外识字岭，年仅29岁。她在牺牲前对亲友说：“死不足惜，但愿革命早日成功。”
“开慧之死，百身莫赎”。获悉噩耗，毛泽东悲痛至极。1957年写的《蝶恋花•答李淑一词，称她为“骄杨”，并释之曰：“女子革命而丧其元，焉得不骄。”
