1946年1月回国,任军事调停处执行部东北3人小组中共方面成员、首席代表,同美蒋反动派发动内战阴谋进行了针锋相对的斗争。后任中共中央东北局敌工部、城工部部长等职,争取了滇军六十三军、九十三军起义,为东北根据地的开辟和解放战争的胜利作出积极贡献。1948年8月,在第六次全国劳动大会上当选为全国总工会副主席。

中华人民共和国成立后,历任中共中央工委书记,中华全国总工会副主席、党组书记,中国人民政治协商会议常务委员,中央人民政府委员、劳动部部长、党组书记、中共中央书记处第三办公室副主任、工业交通工作部副部长。主持制定了《中华人民共和国工会法》。1956年在中共八大上发言,对过去的错误进行了“总清算”,诚恳坦率地解剖自己,进行自我批评,受到好评,继续当选为中央委员。1958年初,率中共中央工业交通工作部部分干部下工厂调查研究,召开部分省市工交部部长会议,提出干部参加生产,工人参加管理,领导干部、工人、技术人员三结合管理工业的思想,撰写成《人民日报》社论发表。1960年任中共中央华北局书记处书记。“文化大革命”中遭受林彪、江青反革命集团残酷迫害。1967年6月22日蒙冤逝世,终年68岁。1980年3月,中共中央为他平反昭雪,恢复名誉,称他是中国共产党的优秀党员,无产阶级革命家,中国共产党创建时期工人运动的杰出领导人之一。

1999年11月16日,在纪念李立三诞辰百周年座谈会上,尉健行指出:李立三同志的一生是同中国工人运动联系在一起的,始终忠于党,忠于人民。他在长期的白区工作和国外工作中,英勇奋战,探索革命真理;在社会主义革命和社会主义建设中,坚持学习马列著作和毛泽东同志的著作,努力钻研党的方针政策,朝气蓬勃,努力工作,任劳任怨,勤勤恳恳地为人民服务。在“文化大革命”中,他不顾林彪、“四人帮”一伙的诬陷迫害,坚持原则,顾全大局,尊重历史,实事求是,公正地为许多同志的历史作证,坚决抵制对党的老干部进行迫害,表现了一个共产党员的坚强党性。我们要学习他对党对人民忠心耿耿,对敌斗争坚决勇敢、不畏艰险的革命精神;学习他服从真理,谦虚诚恳,勇于自我批评,注意吸取历史经验的高尚品质;学习他顾全大局,坚持原则,为人坦率的优良作风。